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      中試放大生產工藝詳細規程

      轉載。

      引言

      中間實驗階段是進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律,并解決實驗室中所不能解決或發現的問題。雖然化學反應的本質不會因實驗生產的不同而改變,但各步化學反應的最佳反應工藝條件,則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。因此,中試放大很重要。

      實驗室進行中試應具備的條件

      1、小試收率穩定,產品質量可靠。

      2、造作條件已經確定,產品,中間體和原理的分析檢驗方法已確定。

      3、某些設備,管道材質的耐腐蝕實驗已經進行,并有所需的一般設備。

      4、進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。

      5、已提出原材料的規格和單耗數量。

      6、已提出安全生產的要求。

      中試放大的方法

      1、經驗放大:主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型裝置)來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

      2、相似放大:主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性,只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。

      3、數學模擬放大:是應用計算機技術的放大,它是今后發展的方向。

      此外,微型中間裝置的發展也很迅速,即采用微型中間裝置替代大型中間裝置,為工業化裝置提供精確的設計數據。其優點是費用低廉,建設快。

      中試放大的任務

      主要有以下十點,實踐中可以根據不同情況,分清主次,有計劃有組織地進行。

      1、工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。特別當原來選定的路線和單元反應方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時,應重新選擇其他路線,再按新路線進行中試放大。

      2、設備材質和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇問題尤應注意。

      3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的,且反應熱效應較大。在小試時由于物料體積小,攪拌效果好,傳熱傳質問題不明顯,但在中試放大時必須根據物料性質和反應特點,注意攪拌型式和攪拌速度對反應的影響規律,以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

      4、反應條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求,為此,應就其中主要的影響因素,如加料速度,攪拌效果,反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素,進行深入研究,以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。

      5、工藝流程和操作方法的確定。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序,簡化操作,提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。

      6、進行物料衡算。當各步反應條件和操作方法確定后,就應該就一些收率低,副產物多和三廢較多的反應進行物料衡算。反應產品和其他產物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環節。挖潛節能,提高效率,回收副產物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。

      7、原材料,中間體的物理性質和化工常數的測定。為了解決生產工藝和安全措施中的問題,必須測定某些物料的性質和化工常數,如比熱,黏度,爆炸極限等。

      8、原材料中間體質量標準的制訂。小試中質量標準有欠完善的要根據中試實驗進行修訂和完善。

      9、消耗定額,原材料成本,操作工時與生產周期等的確定。在中試研究總結報告的基礎上,可以進行基建設計,制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造,按照施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即可制訂工藝規程,交付生產。

      10、從實驗室研究至中試生產。

      研究的最終目的

      最終目的是生產出質量合格的藥品,供醫療應用。研究成果投入大量生產以前,必須研制出一條成熟、穩定、適合于工業生產的技術工藝路線。研制過程分階段進行,包括:實驗研究階段,小量試制劑段,中試生產階段,最后才能過渡到工業生產。各個階段前后銜接,相互促進,任務各不相同,研究的重點也有差異,制備的規模逐漸由小變大。新藥申請注冊前應完成中試生產。下面以合成藥物為例,說明各個階段的主要任務。


      1、實驗室研究階段:這是新藥研究的探索階段,目的是發現先導化合物和對先導化合物的結構修飾,找出新藥苗頭。其主要任務是:合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成;利用各種手段,確證化合物的化學結構;測定化合物的主要物理參數;了解化合物的一般性質,而對化合物的合成方法不作過多的研究。為了制備少量的樣品供藥理篩選,不惜采用一切分離純化手段,如反復分餾,多次重結晶,各種層析技術等。顯然,這樣的合成方法與工業生產的距離很大。


      2、小量試制階段:新藥苗頭確定后,應立即進行小量試制(簡稱小試)研究,提供足夠數量的藥物供臨床前評價。其主要任務是:對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成,積累數據,提出一條基本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生產的關鍵性問題。如縮短合成路線,提高產率,簡化操作,降低成本和安全生產等。


      研究確定一條最佳的合成工藝路線:

      1)、一個化合物往往可以用不同的路線和方法合成,實驗室最初采用的路線和方法不一定是最佳者,當時對反應條件,儀器設備,原材料來源等考察不多,對產率也不作過高要求,但這些對工業生產卻十分重要,應通過小試研究改掉那些不符合工業生產的合成步驟和方法。一條比較成熟的合成工藝路線應該是:合成步驟短,總產率高,設備技術條件和工藝流程簡單,原材料來源充裕而且便宜。


      2)、用工業級原料代替化學試劑

      實驗室小量合成時,常用試劑規格的原料和溶劑,不僅價格昂貴,也不可能有大量供應。大規模生產應盡量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探明,用工業級原料和溶劑對反應有無干擾,對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業級原料生產的最佳反應條件和處理方法,達到價廉、優質和高產。


      3)、原料和溶劑的回收套用

      合成反應一般要用大量溶劑,多數情況下反應前后溶劑沒有明顯變化,可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產物,反應不完全的剩余原料,揮發性雜質,或溶劑的濃度改變,應通過小試研究找出回收處理的辦法,并以數據說明,用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用,不僅能降低成本,而且有利于三廢處理和環境衛生。


      4)、安全生產和環境衛生

      安全對工業生產至關重要,應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應;避免采用易燃、易爆的危險操作,實屬必要,一時又不能解決,應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑,尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。


      藥物生產的特點之一是原材料品種多,用量大,化學反應復雜,常產生大量的廢氣、廢渣和廢物,處理不好,將嚴重影響環境保護,造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮,并提出處理的建議。


      3、中試生產階段:中試生產是從實驗室過渡到工業生產必有可少的重要環節,是二者之間的橋粱。中試生產是小試的擴大,是工業生產的縮影,應在工廠或專門的中試車間進行。中試生產的主要任務是:


      1)、考核小試提供的合成工藝路線,在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊要求,是否適合于工業生產。

      2)、驗證小試提供的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經濟技術指標是否接近生產要求。

      3)、在放大中試研究過程中,進一步考核和完善工藝路線,對每一反應步驟和單元操作,均應取得基本穩定的數據。

      4)、根據中試研究的結果制訂或修訂中間體和成品的質量標準,以及分析鑒定方法。

      5)、制備中間體及成品的批次一般不少于3"TimesNewRoman"">5批,以便積累數據,完善中試生產資料。

      6)、根據原材料、動力消耗和工時等,初步進行經濟技術指標的核算,提出生產成本。

      7)、對各步物料進行步規劃,提出回收套用和三廢處理的措施。

      8)、提出整個合成路線的工藝流程,各個單元操作的工藝規程,安全操作要求及制度。


      4、天然藥物有效單體的實驗研究,小試研究和中試生產基本與合成藥物相似,只是用提取、分離、純化等工序代替各步化學合成反應。中試生產的原料藥供臨床試驗,屬于人用藥物。中試生產的一切活動要符合《藥品生產質量管理規范》(GMP),產品的質量和純度要達到藥用標準。美國FDA規定,在新藥申請(NDA)時要提供原料藥中試生產(或今后大規模生產)的資料。

      設備的選擇工工藝管理的設計

      1、根據小試的結果,在多功能、中試車間,對設備進行選擇,首先應考慮設備容量是否適宜,設備材質、管路材質與工藝介質的適應性,是否耐腐蝕,加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

      2、物料輸送的方法(投料、出料、各步之間的流轉),如何防止跑料、凝固和堵塞等。

      3、物料的計量和加料的方法,如滴加如何有效控制?

      4、反應有無氣體生成?會否沖料?如有必要,應加氣液分離器,安裝回流管。

      5、離心,壓濾等分離條件是否滿足?

      根據以上情況和其他工藝要求,對設備,管路進行適應性改造。

      投料前準備

      1、對設備,尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作,要結合清洗工作進行聯動試車,以確保投料后不用再動火,在無泄漏的前況下,進行設備管道保溫。

      2、做好設備的清洗和清場工作,確保不讓雜物帶入反應體系,防止產生交叉污染和確保有序的工作。

      3、根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數,計算投料量做到原材料配套領用,質量合格,標志清楚,分類定置安放。

      4、計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。

      5、生產條件的檢查:蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啟后的前后溫差),閥門開關是否符合要求。

      6、物料是否均相,攪拌是否足以使他們混合均勻,固體是否沉積在底閥凹處,尤其固體催化劑或難溶原料的沉積,如何采取避免沉積的措施。

      7、各種儀表是否正常?估計整個過程(物料淺滿發生變化和投料偏少時)溫度計是否能插到物料里。

      8、寫好操作規程和安全規程。

      9、對職工進行培訓,工藝培訓(尤其要講清楚控制指標和要點,違犯操作規程的危害和管道走向,閥門的進出控制,落實超出控制指標和突發事件的應急措施)。進行安全培訓和勞動保護培訓。

      10、明確項目的責任人,組織好班次,骨干力量安排好跟班,明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。

      11、做好應急措施預案和必要的準備工作。


      中試放大與生產工藝規程

      中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件,及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等,為正式生產提供數據,以及物質量和消耗等。


      (一)、中試放大的研究內容

      1、概述

      工藝過程—在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件(配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等)統稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。


      2、中試放大的重要性和形狀

      當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后,即藥品工藝路線經論證確定后,一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50~100倍的中試放大,以便進一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律,并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。


      新藥開發中也需要一定數量的樣品,以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小,療程長短,通常需要2~10kg數量,這是一般實驗室條件所難以完成的。


      確定工藝路線后,每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化,但各步最佳工藝條件,則隨試驗規模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。


      中試放大的方法有經驗放大法、相似放大法和數學模擬放大法。1)經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大(試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置)來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中,中試放大主要采用經驗放大法,也是化工研究中的主要方法。2)相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程,有一定局限性。3)(非線性)數學模擬放大法—應用計算機技術的放大法,它是今后發展的主要方向。(數字工廠)


      3、中試放大的研究

      1)、生產工藝路線的復審

      一般情況下,單元反應的方法和生產工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段,只是確定具體工藝操作和條件以適應工業生產。但是當選定的工藝路線和工藝過程,在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時,就需要復審實驗室工藝路線,修正其工藝過程。


      2)、設備材質與型式的選擇

      開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式,并考查是否合適,尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。


      3)、攪拌器型式與攪拌速度的考查

      藥物合成反應中的反應大多是非均相反應,其反應熱效應較大。

      在實驗室中由于物料體積較小,攪拌效率好,傳熱、傳質的問題表現不明顯,但是在中試放大時,由于攪拌效率的影響,傳熱,傳質的問題就突出地暴露出來。因此,中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式,考察攪拌速度對反應規律的影響,特別是在固-液非均相反應時,要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。


      4)、反應條件的進一步研究

      實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素,如放熱反應中的加料速度,反應罐的傳熱面積與傳熱系數,以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究,掌握它們在中試裝置中的變化規律,以得到更合適的反應條件。


      5)、工藝流程與操作方法的確定

      在中試放大階段由于處理物料增加,因而又必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業生產的要求,特別要注意縮短工序、簡化操作。


      6)、原輔材料和中間體的質量控制

      ①原輔材料、中間體的物理性質和化工參數的測定。

      ②原輔材料、中間體質量標準的制定。


      (二)、物料衡算

      物料衡算是化工計算中最基本,也是最重要的內容之一。它也是能量衡算的基礎。通過物料衡算,可深入分析生產過程,對生產全過程有定量了解,就可以知道原料消耗定額,揭示物料利用情況;了解產品收率是否達到最佳數值,設備生產能力還有多大潛力;各設備生產能力是否匹配等。


      (1)、物料衡算的理論基礎

      物料衡算—是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化,即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍,可以是一個設備或多個設備,可以是一個單元操作或整個化工過程。


      物料衡算的理論基礎為質量守恒定律:

      進入反應器的物料量-流出反應器的物料量-反應器中的轉化量=反應器中的積累量


      在化學反應系統中,物質的轉化服從化學反應規律,可以根據化學反應方程式求出物質轉化的定量關系。


      (2)、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間


      1)、物料衡算的基準

      通常采用的基準有:①以每批操作為基準,適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算,化學制藥產品的生產間歇操作居多。②以單位時間為基準,適用于連續操作設備的物料衡算。3)以每公斤產品為基準,以確定原輔材料的消耗定額。


      2)、每年設備操作時間:車間每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算,其中余下的36天作為車間檢修時間。


      (3)、收集有關計算數據和物料衡算步驟


      1)、收集有關計算數據:反應物的配料比,原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、純度或組成,車間總產率,階段產率,轉化率。


      2)、轉化率:對某一組分來說,反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。


      3)、選擇性:各種主、副產物中,主產物所占分率。

      例:甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序,測得投料沒食子酸(1)25.0kg,未反應的沒食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸(2)24.0kg,求選擇性和收率。


      (4)、車間總收率:車間總收率為各個工序收率的乘積。


      (5)、物料計算的步驟

      1)收集合計算所必需的基本數據。

      2)列出化學反應方程式,包括主反應和副反應;根據給定條件畫出流程簡圖。

      3)選擇物料計算的基準。

      4)進行物料衡算

      5)列出物料平衡表:①輸入與輸出的物料平衡表;②三廢排量表;③計算原輔材料消耗定額(kg)。


      (三)、生產工藝規程

      一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程,但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規程。


      生產工藝規程是指導生產的重要文件,也是組織管理生產的基本依據;更是工廠企業的核心機密。先進的生產工藝規程是工程技術人員、崗位工人和企業管理人員的集體創造,屬于知識產權的范疇,要積極組織申報專利,以保護發明者和企業的合法利益。


      (1)、生產工藝規程的主要作用:①生產工藝規程是組織工業生產的指導性文件,生產的計劃、調度只有根據生產工藝規程安排,才能保持各個生產環節之間的相互協調,才能按計劃完成任務。②生產工藝規程也是生產準備工作的依據。③生產工藝規程又是新建和擴建生產車間或工廠的基本技術條件。


      (2)、制訂生產工藝規程的原始資料和基本內容


      制定生產工藝規程,需要下列原始資料和包括的基本內容:


      1)、產品介紹:敘述產品規格、藥理作用等,包括名稱(商品名、化學名、英文名);化學結構式,分子式、分子量;性狀(物化性質);質量標準及檢驗方法(鑒別方法,準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等);藥理作用、毒副作用(不良反應)、用途(適應癥、用法);包裝與貯存。

      2)、化學反應過程:按化學合成或生物合成,分工序寫出主反應、副反應、輔助反應(如催化劑的制備、副產物處理、回收套用等)及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。

      3)、生產工藝流程:以生產工藝過程中的化學反應為中心,用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。

      4)、設備一覽表:崗位名稱,設備名稱,規格,數量(容積、性能),材質,電機容量等。

      5)、設備流程和設備檢修:設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產過程中各設備的銜接關系。

      6)、操作工時與生產周期:記敘各崗位中工序名稱、操作時間。

      7)、原輔材料和中間體的質量標準:按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規格項目瞪列表。

      8)、生產工藝過程:配料比;工藝操作;主要工藝條件及其說明;生產過程中的中間體及其理化性質和反應終點控制;后處理方法及收率等。

      9)、生產技術經濟指標:生產能力(年,月);中間體、成品收率,分步收率和產品總收率,收率計算方法;勞動生產率及成本;原輔材料及中間體消耗定額。

      10)、技術安全與防火、防爆

      11)、主要設備的使用與安全注意事項

      12)、成品、中間體、原料檢驗方法

      13)、資源綜合利用和三廢處理

      14)、附錄(有關常數及計算公式等)

      生產過程注意事項

      1、嚴格按操作規程、安全規程操作,不能隨意更改。如發現新問題需更改,必須有充分的小試作基礎。

      2、嚴格控制反應條件如溫度,PH值等,萬一超標應及時進行處理(小試就應考慮到,小試應做過破壞性試驗,找出處理辦法)

      3、注意中試,試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣,溫度變化存在滯后性,應提前預計到這一點進行有關操作。

      4、真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理,尤其在高溫情況下,應及時采取應急措施。

      5、突發停電,停汽,停水,停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施(必要時配備和啟用備用電源,N2保護等)

      6、注意生產中的放大效應,一般應逐步放大,不能單考慮進度,否則“欲速而不達”,要循序漸進。

      7、由于不可預計因素和放大效應的存在,對單批投料量必須進行控制,實行分級審批制度。

      8、對反應過程中的現象進行認真的仔細的觀察,及時記好記錄,并及時分析出現的現象,要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心,密切關注整個生產過程的情況,及時采取措施解決出現的問題。

      9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法,每一步進行嚴格控制,可與反應中出現的現象綜合起來判斷。

      10、正確選擇后處理方法。進行萃取、結晶和重結晶等單元操作,在選擇萃取劑和溶劑時,正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時,要考慮經濟性和可行性,如價格,毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。

      安全問題

      1、充分的小試是中試和試生產成功的保證,小試多化力氣,多設想各方面在中試、生產時的實施方法和可操作性,考慮得越仔細,越周到,中試、試生產就會越順利,不會出現生產事故和安全事故。

      2、技改動火的安全是安全工作的關鍵,由于多項目在同一車間,這個項目在技改,其他項目在生產,或同一系統中前一產品生產過,現改產另一產品,或由于某一問題未事先考慮到中途進行技改。不管哪種情況,凡能移到車間外進行動火的一定要拆出去動火,盡量避免在車間內動火,不得已必須在車間內動火的,必須做好清洗和隔離工作(包括設備,容器,管道),不能留下死角,要嚴格動火制度。

      3、職工培訓和嚴格遵守規章制度和操作規程是安全工作的重點。

      4、職責分工要明確,投料前應填寫“中試試生產項目情況一覽表“明確責任人,相互要及時溝通,要有嚴格的制度和高度的責任心,骨干力量要跟班,有情況應及時采取應對措施。

      5、事先應預計到可能出現的安全問題,環保問題和勞動保護問題,并采取相應措施。


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